大阪市西成区でクチコミ高評価。不眠や腰の痛みなど自律神経系の悩みに強い整骨院

※まだお読みでない方は、先にこちらをご覧いただくと、今回の内容がより理解しやすくなります。

→「血管壁のビグリカン/バーシカン ― “血流の交通整理員”の正体」

「スプライシング」「アイソフォーム」って何?

私たちの体の設計図である遺伝子は、いわば「たんぱく質の完成形」がそのまま書かれているわけではありません。
1つの遺伝子の中には、実際に使われる部分と使われない部分が交互に並んでおり、細胞は必要な部分だけを選んで”編集”してから、実際のたんぱく質を作ります。
この編集作業のことをスプライシングと呼びます。

ポイントは、この編集の仕方が1通りとは限らないということです。
同じ遺伝子から、「どの部分を使うか」の組み合わせを変えることで、長さや性質の異なる複数の”完成形”を作り分けることができます。
この、同じ遺伝子から生まれた”別バージョン”のたんぱく質のことをアイソフォームと呼びます。

例えるなら、同じ生地とボタン、ポケットといったパーツ一式(遺伝子)から、「長袖でポケット付きのジャケット」を仕立てることもできれば、「ポケットを省いた袖なしのベスト」を仕立てることもできる、というイメージです。
素材は同じでも、どのパーツを組み合わせるかで、着心地も機能もまったく違う服(アイソフォーム)ができあがるわけです。

バーシカンの場合、この”パーツ”にあたるのが、水分を抱え込む性質を持つGAG鎖をどれだけ・どこに付けるかという部分です。

次に見るように、GAG鎖をたっぷり持つ仕立てと、ほとんど持たない仕立てとでは、血管の中での振る舞いがまったく変わってきます。

血管平滑筋細胞(SMC)で主に発現しているのはV0・V1・V3で、この中でV0とV1はコンドロイチン硫酸(CS)鎖を豊富に持つため、本編で説明した「ヒアルロン酸と結合して水分を抱え込む」「SMCの増殖・移動を促す」という性格が強く出ます。

実際、V1をSMCや線維芽細胞に過剰発現させると、増殖速度が上がり、TGF-β/SMAD2経路の活性化を介して筋線維芽細胞様の性質(平滑筋アクチンの発現、コラーゲンIII産生の増加)まで誘導されることが報告されています。

一方でV3は、CS鎖をほとんど、あるいは全く持たないため、性格がまったく逆になります。
動脈のSMCにV3を強制発現させた実験では、増殖・移動が抑制され、細胞接着は高まり、さらにトロポエラスチンの発現とエラスチン線維の組み立てが促進されることが分かっています。
血管形成術後の再狭窄モデルでV3を発現させると、できあがるネオインティマ(新生内膜)は脂質やマクロファージの蓄積に抵抗性を持つ、密でコンパクトな構造になることも確認されています。

つまり「バーシカンが増える」という一言だけでは、血管にとって良い変化なのか悪い変化なのか判断できません。
どのアイソフォームが増えているかによって、「車線を広げて交通量に対応する交通整理員」なのか、「かえって道を狭くして詰まらせる交通整理員」なのか、正反対の役割になり得るのです。

破裂型とびらん型、どちらが多い?

いくつかの剖検研究を総合すると、冠動脈血栓を伴う心臓突然死の症例では、破裂型が全体の65%程度、びらん型が30%程度、石灰化結節が5%程度という報告があり、全体としては破裂型の方が多数派とされています。

ただし、この割合には明確な性差があります。

50歳未満の女性の心臓突然死では、びらん型の割合が約75%にのぼる一方、同年代の男性では35〜65%にとどまるという報告や、急性心筋梗塞で亡くなった患者を調べた研究でも、びらん型は女性で37.4%、男性で18.5%と女性で有意に高いという報告があります。

つまり、男性を中心に見ると破裂型が多数派ですが、若い女性に限るとびらん型の方が主流になり得るということです。

バーシカン・ヒアルロン酸が優位なびらん型の血管イベントは、決して男性だけの話ではないのです。

ビグリカンは、免疫細胞の”暴走スイッチ”も持っている

本編のコラムでは、可溶性ビグリカンがTLR2・TLR4のリガンドになることをお伝えしましたが、実はもう一段深い仕組みがあります。

2009年の研究では、可溶性ビグリカンがTLR2・TLR4だけでなく、細胞膜上のP2X4・P2X7という別系統の受容体(ATPなどを感知するプリン受容体)にも同時に結合し、両方のシグナルが揃うことで、細胞内の”炎症の引き金”であるNLRP3インフラマソームが活性化され、強力な炎症性サイトカインであるIL-1βが放出されることが示されました。

マトリックスの一部品にすぎないはずのビグリカンが、壊れて可溶化した瞬間に、免疫システムの複数のスイッチを同時に押す”暴走の号令”に変わる。
これが、血管壁のリモデリングが慢性炎症と地続きになりやすい理由の一つです。

本編では「交感神経が優位になる→血圧が変動する→血管壁に機械的な張力がかかる→ビグリカンとバーシカンの合成が過剰に亢進する→血管壁が厚く硬くなり、LDLも捕捉されやすくなる→血管の弾力性(コンプライアンス)が低下する」という経路で、自律神経とプロテオグリカンをつなげました。

ここでは、もう少し直接的な経路の可能性も見ていきます。

血管平滑筋細胞を使った実験では、交感神経系の主要な受容体であるα受容体の刺激(フェニレフリンなど)が、コラーゲン・フィブロネクチンといった細胞外マトリックス成分と、それらの産生を強く後押しする成長因子TGF-β1の発現を増加させることが報告されています。

反対に、β1受容体の刺激はコラーゲン産生を抑制する方向に働くことも分かっています。

つまり交感神経系の中でも、どの受容体サブタイプが優位に働くかによって、血管壁のマトリックス産生への影響の向きが変わるということです。

そして、このTGF-β1こそが、すでに触れたバーシカンやビグリカンの合成を後押しする中心的な成長因子であることが、別の研究群から分かっています。

TGF-β1はバーシカンのmRNA量を増やすだけでなく、CS鎖そのものを長く伸ばすという、質的な変化まで引き起こします。

これらをつなげると、「交感神経のα受容体刺激→TGF-β1の増加→バーシカン/ビグリカンの合成・修飾の亢進」という多段階の経路が浮かび上がってきます。

ただし、これは複数の独立した研究をつなぎ合わせた推論であり、「交感神経刺激が直接バーシカンやビグリカンを増やした」ことを一つの実験で確認した研究ではない、という点は正直にお伝えしておきます。

それでも、本編で説明した「機械的な張力」という物理的な経路に加えて、TGF-β1という生化学的な経路からも、自律神経の状態が血管壁のプロテオグリカン産生に影響しうる可能性がある、という理解は成り立ちそうです。